Serum markers of hepatocellular carcinoma (HCC)
※※ 今天跟老師討論病人發現有PIVKA-II這個marker，所以整理一下。
甲型胎兒蛋白 (Alpha-fetoprotein, AFP)
- 最常用的血清指標，妊娠時期胎兒的肝臟和卵黃囊產生的一種醣蛋白，但是部分HCC會分泌，故可以拿來使用。
- 正常值：< 20 ng/ml
- 半衰期：5-7天
- 診斷HCC：sensitivity ~60%、specificity ~80%
- 濃度越高，specificity會越高、但是sensitivity會越低：例如本身是HCC高風險的人，今天若AFP>400ng/ml，診斷HCC的specificity 會 >95%；但是臨床上不到1/5的病人會高過400ng/ml
- 其他AFP會升高卻不是HCC的狀況：
- 慢性肝炎：acute or chronic viral hepatitis
- 一篇研究收錄 357 chronic or acute HCV的病人 => 23% 病人 AFP >10 ng/mL， AFP範圍0.3 ~ 241 ng/mL，AFP上升和第三四期的肝纖維化stage 3 or 4 fibrosis、INR延長者、AST/ALT上升者有關
Am J Gastroenterol. 2004;99(5):860. - 懷孕婦女
- 有性腺來源的腫瘤（包括生殖細胞、非生殖細胞）、多種惡性腫瘤尤其是胃癌
- 臨床角色和應用：
- 隨著影像學的進步，已經不再是診斷上的標準，從很多臨床上的指引拿掉了；如果HCC診斷之初濃度有高，可以當作後續追蹤治療反應或是惡化之用。
- 肝臟移植捐贈者評估，如果AFP level >1000 ng/mL可能排除之（standardized MELD exception）
- AFP濃度通常在晚期肝細胞癌比早期肝細胞癌要高，但是濃度高低和臨床表現嚴重度沒有很好的相關。
維生素K缺乏或拮抗劑-II誘導的蛋白質
(Protein Induced by Vitamin K Absence or Antagonist-II, PIVKA-II)(des-gamma-carboxy prothrombin, DCP)
- 在Vit-K或是HCC導致的凝血功能異常，會產生一種異常的凝血酶原，叫做PIVKA-II或DCP，正常人體內不會有
- 正常值：台大抓 10~31 ng/ml
- 半衰期：40-72小時
- 診斷原發性HCC：sensitivity ~60%、specificity ~80%
- 臨床角色和應用：
(Yu et al. BMC Cancer (2017) 17:608 DOI 10.1186/s12885-017-3609-6) - Vit-K沒有缺乏下，如果PIVKA-II上升，要懷疑有肝病或HCC
- 由PIVKA-II診斷的 1016 位HCC患者
- 88.7% 是原發性肝癌，其中6成左右是晚期肝癌
- PIVKA-II在晚期肝癌濃度比較高(平均4650.0 mAU/ml, 範圍667.0–33,438.0 mAU/ml) ，相比早期肝癌濃度 (平均104.5 mAU/ml, 範圍61.0–348.8 mAU/ml)，兩者 P < 0.001
- 12.3%是復發性肝癌，在復發組濃度比進步組高(P < 0.001)
- 但注意還是有 1054 PIVKA-II 陽性卻沒有HCC
- cirrhosis (46.3%), hepatitis (20.6%), benign nodules (15.3%).
- 在高風險者若是濃度上升，兩年內會發展成HCC
- 目前會建議合併PIVKA-II和AFP來診斷原發性肝癌，Sensitivity高於單獨使用PIVKA-II或AFP，但specificity並無顯著差異。
- 自費費用：$1200~1500
- 健保適應症：
- 1.肝硬化之慢性肝炎（含酒精性肝硬化），並符合下列條件之一：
- (1)肝組織切片Metavir F4或Ishak F5以上，另血友病病人及類血友病病人經照會消化系專科醫師同意後，得不作切片。
- (2)超音波診斷為肝硬化併食道或胃靜脈曲張，或肝硬化併脾腫大。
- (3)電腦斷層或磁振造影檢查診斷為肝硬化。
- 2.肝癌接受根除治療之病人。
- 使用健保碼執行頻率：每年兩次
- 依據健保署2020-06-30公告(健保醫字第1090033536號)
Lens culinaris agglutinin-reactive AFP (AFP-L3)
- 後續發現AFP和凝集素 LCA (Lens culinaris agglutinin)的親合力不同，可以將其分出L1、L2、L3，L1和LCA親合力最弱，產生於慢性肝炎和肝硬化的的肝臟；L2和LCA親合力次之，多和生殖細胞腫瘤和懷孕有關；L3和LCA結合力最好，和HCC有關。
- 診斷HCC : sen 56%, spe >95%
- 臨床應用：
- 新診斷HCC：一篇研究AFP上升10~200ng/ml者，常常不確定是否有HCC，如果AFP-L3/AFP > 35%者，有接近 100% specificity https://doi.org/10.1016/j.cgh.2006.12.005
Glypican-3 (GPC3)
- 一種細胞膜上的硫酸肝素蛋白多醣(heparan sulfate proteoglycan, HSPG)
- highly expressed in hepatocellular carcinoma (HCC)
- 臨床應用：目前多為研究治療相關的target之一
未來有淺在機會的指標
血漿小RNA片段 （microRNAs）
- MicroRNA panel: miR-122, miR-192, miR-21, miR-223, miR-26a, and miR-801 可以準確地偵測有各stage HCC的病人
- 準確的區分HCC患者、健康人、慢性B肝、肝硬化
- 臨床運用：study
Ref:
- 師長所述
- Yu et al. BMC Cancer (2017) 17:608
DOI 10.1186/s12885-017-3609-6. Effectiveness of PIVKA-II in the detection of hepatocellular carcinoma based on real-world clinical data.
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Clinical features and diagnosis of hepatocellular carcinoma
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